Однако недавно, несколько открытий показали, что возможно можно найти способ, чтобы “вымыть” вирус из клеточных резервуаров. Возможно, это полностью уничтожит ВИЧ, или же просто снизит количество вируса в организме настолько, что люди смогут обходиться без антиретровирусной терапии
С самого начала эпидемии ученые искали средство полного излечения ВИЧ-инфекции, однако дальнейшие исследования показали, что данная задача крайне сложна по целому ряду причин. В этой статье говорится о проблемах и последних разработках в этой области.
К идее о том, что ВИЧ можно полностью вывести из организма, сейчас относятся с большим скептицизмом. В 1996 и 1997 году врачи с большим оптимизмом отнеслись к появлению антиретровирусной терапии, считалось, что терапия может полностью блокировать размножение ВИЧ и привести исчезновению ВИЧ-инфекции. Тем не менее, сейчас есть доказательства того, что даже после нескольких лет успешного приема антиретровирусной терапии, после ее отмены вирусная нагрузка начинает расти снова.
Ведущие исследователи мира пытались определить, почему вирус продолжает сохраняться в организме. Некоторые из них говорят, что ВИЧ продолжает размножаться на очень низком уровне даже при использовании антиретровирусной терапии. Другие говорят, что некоторые инфицированные клетки становятся вирусными резервуарами, в которых вирус долгое время сохраняется в латентном состоянии, не размножаясь, и препараты на него не могут действовать. Эти открытия поставили под вопрос саму возможность полного излечения от ВИЧ.
Однако недавно, несколько открытий показали, что возможно можно найти способ, чтобы “вымыть” вирус из клеточных резервуаров. Возможно, это полностью уничтожит ВИЧ, или же просто снизит количество вируса в организме настолько, что люди смогут обходиться без антиретровирусной терапии.
Теоретический подход
В 1996 году исследователи в области СПИДа предположили, что впервые в истории появилась возможность полностью избавить организм от вируса. Этот оптимизм вдохновил на исследования наиболее сильных комбинаций антиретровирусных препаратов. Существовала теория, что когда-нибудь клетки с латентным ВИЧ просто “закончатся” – умрут или активизируются и станут уязвимы для препаратов, и в результате ВИЧ-инфекция просто исчезнет.
Тем не менее, ВИЧ также инфицирует клетки с очень высокой продолжительностью жизни, например, макрофаги, вместе со “спящими” CD4, в которых ВИЧ может продолжить размножение. Хотя эти клетки постепенно умирают, уровень вируса в организме снижается очень медленно. На базе этой теории исследователи составили математические модели, по которым получалось, что для полного уничтожения ВИЧ антиретровирусной терапией может потребоваться до 60 лет.
Продолжающееся размножение
ВИЧ внедряет свой генетический материал в клетки, а также погружается в спящее состояние таким образом, что это максимально осложняет его уничтожение в организме. Клетки с латентным и неактивным ВИЧ неуязвимы перед действием современных антиретровирусных препаратов. Единственный способ избавиться от них – это ждать, пока они погибнут или активизируются. Только при активации ВИЧ-инфицированные клетки становятся уязвимы перед антиретровирусной терапией. Тем не менее, Национальный институт здоровья США показал, что даже при приеме терапии размножение ВИЧ продолжается на низком уровне.
Несколько исследовательских групп сейчас занимаются изучением инфицированных клеток CD4, чтобы определить, продолжается ли в них размножение. Многие, хотя и не все эксперты, сейчас согласны, что размножение ВИЧ продолжается даже при неопределяемой вирусной нагрузке. Несколько команд ученых сообщили о признаках продолжающегося размножения вируса у пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой. Например, одна группа показала, что у человека с вирусной нагрузкой ниже 50 копий/мл, в организме находится 51000 копий РНК ВИЧ. Все исследования говорят о том, что размножение вируса в организме продолжается, хотя его и не могут определить стандартные тесты на вирусную нагрузку.
Вирусные резервуары
Если, как считают некоторые эксперты, существуют латентные клетки CD4, которые служат резервуарами ВИЧ, то уничтожение ВИЧ в организме терапией в принципе невозможно. Для этого препараты против ВИЧ должны действовать на вирус во всех клетках и тканях. Вирусные резервуары включают в себя разные виды клеток, включая иммунные клетки, в том числе с большой продолжительностью жизни, лимфатическую ткань, ткани кишечника, гланды, слизистую кишечника, центральную нервную систему, тимус и яички.
Главным резервуаром ВИЧ является лимфатическая ткань. Только самые сильные режимы терапии могут повлиять на количество вируса в лимфоузлах. Иногда, даже когда вирус не определяется в крови много месяцев, вирусное размножение продолжается в лимфоузлах. Но даже если препараты блокируют ВИЧ и в крови, и в лимфатической системе, возможно, что ВИЧ может выживать в других тканях организма, таких как тимус, центральная нервная система и яички.
Похоже, что терапия не действует на ВИЧ в этих вирусных резервуарах. Например, недавнее исследование показало, что ВИЧ снижается как в крови, так и в центральной нервной системе, однако на последних стадиях заболевания уровень ВИЧ в цереброспинальной жидкости не подвержен влиянию терапии.
ВИЧ также может инфицировать В-лимфоциты, на которых есть рецептор CXCR4, а это еще один потенциальный резервуар для ВИЧ. Эти клетки могут предоставлять ВИЧ “убежище”, из которого он в дальнейшем может выйти и инфицировать другие клетки, как только прием терапии будет прекращен.
Молодые клетки CD4 также служат латентным резервуаром ВИЧ. В отличие от других клеток CD4, они содержат провирусный материал, который ВИЧ может использовать для размножения в любой момент, также они более уязвимы перед проникновением ВИЧ. Другим вирусным резервуаром являются макрофаги – клетки иммунной системы, которые могут жить десятилетиями.
Проверка теорий
Чтобы победить проблему долгоживущих клеток и “вирусных убежищ” в различных тканях, ученые разработали различные возможные подходы:
– Стимулировать иммунную систему так, чтобы латентные инфицированные клетки активировались и стали уязвимы перед препаратами.
– Временно подавлять иммунную систему, чтобы убить латентно инфицированные клетки и позволить размножиться здоровым клеткам.
– Использовать пересадку железы тимус, которая сможет производить новые клетки CD4.
– Использовать препараты против латентных клеток, например, клетки-убийцы – CD8
– которые были предварительно модифицированы с помощью генной инженерии.
В сентябре 2003 года произошли два открытия, которые снова возродили интерес ученых к возможности уничтожить вирусные резервуары:
– Ученые из Университета Калифорнии обнаружили, что комбинация из двух препаратов снижает число инфицированных ВИЧ клеток на 80%. Один препарат активизировал спящие клетки, а второй производил антитело, которое убивало недавно произведенные вирусы.
– Вскоре две другие команды из США сообщили, что при бессимптомной ВИЧ-инфекции уровень ВИЧ в лимфоузлах гораздо меньше, чем думали ранее.
Оба исследования показали, что в конечном итоге, возможно снизить уровень ВИЧ в различных тканях, и таким образом, избавить людей от необходимости постоянно принимать терапию.
Уничтожение вирусных резервуаров
Есть вероятность, что если стимулировать инфицированные латентные клетки, они смогут проявить компоненты ВИЧ, но в то же время не будет производить новые вирусные частицы. Это позволит веществам иммунотоксинам избирательно убивать такие клетки.
Иммунотоксины – это моноклональные антитела, к которым присоединено токсичное для клеток вещество. Принцип лечения моноклональными антителами состоит в том, что такое антитело определяет определенную молекулу на поверхности клетки, которая говорит о том, что она инфицирована. Антитело поглощается клеткой, присоединяясь к этому веществу, и в результате инфицированная клетка погибает.
Например, одна команда ученых использовала иммунотоксин дифтерии, который связывали с антителом к клеткам CD4, на поверхности которых был белок ВИЧ gp120. Исследователи использовали вещество интерлейкин-7, чтобы активизировать латентные инфицированные клетки. Для такой же цели использовали препарат простратин. Такая модель оказалась успешной – скрытые резервуары ВИЧ становились видимыми, и их убивал токсин, при этом данный процесс не влиял на работу всей иммунной системы.
Другой возможный сценарий уничтожения клеточных резервуаров состоит в том, чтобы вводить пациенту лечебную вакцину, которая способна убивать инфицированные клетки. Лечебная вакцина может наиболее эффективно избавлять организм от латентного вируса.
Команда американских исследователей также продемонстрировала в лабораторных условиях, что иммунотоксин против рецептора CD45RO может уничтожать клетки CD4, которые совсем недавно были инфицированы ВИЧ, у людей, чья вирусная нагрузка ниже 400 копий/мл.
Некоторые исследования показали, что антиконвульсант, препарат вальпроевая кислота, может быть эффективен для подавления фермента, который позволяет ВИЧ прятаться в вирусных резервуарах. Этот препарат назначают людям с биполярным расстройством и эпилепсией, но возможно, он также может активировать скрытые резервуары с ВИЧ, и может использоваться в методах лечения, направленных на избавление от вируса.
Прием вальпроевой кислоты может уменьшить число латентных клеток с ВИЧ от 20% до 80%. Этого недостаточно для излечения от ВИЧ – для этого нужно уничтожить почти 100% резервуаров. Однако это говорит о том, что препарат можно использовать в дальнейших исследованиях по борьбе с латентным вирусом.
Другой подход состоит в том, чтобы использовать модифицированные гены, которые контролируют латентность и активацию клеток, инфицированных ВИЧ. Например, вещество ресвератрол активизирует egr1 – ген, который замедляет рост клеток, создавая условия для размножения ВИЧ. Большое число других генов определяет активацию или отдых клетки, а это дает новые возможности для активации латентных резервуаров ВИЧ.
Использование иммунных стимуляторов
Известно, что основным резервуаром для размножения ВИЧ являются “спящие” клетки CD4. Исследователи ищут пути, чтобы активизировать “спящие” CD4 с помощью антител и цитокинов так, чтобы сделать эти клетки видимыми для иммунной системы. Также они исследуют лечебные вакцины, которые смогут улучшить иммунный ответ против инфицированных клеток.
Исследование Энтони Фаучи и Тае-Вук Чана показало, что интерлейкин-2 может сыграть важную роль в излечении от ВИЧ, хотя другие эксперты относятся к нему скептически. Когда 14 пациентов принимали интерлейкин-2 одновременно с антиретровирусной терапией, это привело к исчезновению ВИЧ из лимфоузлов у двух из трех пациентов. Однако это не доказывает, что ВИЧ исчез у этих людей, так как у них не исследовались другие вирусные резервуары. Тем не менее, исследование из Испании не показало, что интелейкин-2 может предотвратить рост вирусной нагрузки после отмены терапии.
Также интерлейкин-7 показал способность активизировать размножение ВИЧ в латентных CD4 среди пациентов, принимающих антиретровирусную терапию. Предполагается, что иммуномодуляторы, такие как интелейкин-7 могут активизировать резервуары ВИЧ, делая вирус уязвимым перед антиретровирусными препаратами. Возможно, такие препараты смогут в будущем компенсировать неспособность терапии полностью уничтожить ВИЧ.
Другой важный резервуар ВИЧ – это макрофаги. Несколько подходов направлены на то, чтобы уничтожить инфицированные ВИЧ макрофаги. Например, вещества GM-CSF, интерлейкин-2 и фактор некроза опухолей на данный момент тестируются как препараты против макрофагов с ВИЧ. Исследователи надеются, что эти препараты могут стимулировать инфицированные клетки и вызывать иммунный ответ против инфицированных макрофагов.
Новая эпоха исследований
В 2006 году Американский фонд по исследованиям СПИДа (amfAR) объявил о начале 12 новых исследований по излечению от ВИЧ. Исследования направлены на изучение потенциала вальпроевой кислоты по уничтожению инфицированных клеток, а также по разработке новых подходов по борьбе с латентным ВИЧ.
Канадская лаборатория получила грант на исследование влияния вальпроевой кислоты в различных тканях, которые служат резервуарами ВИЧ. Остальные исследования преследуют следующие цели:
– Генетические мутации у “контролеров ВИЧ”, то есть у людей, у которых не развивается ВИЧ-инфекция. Возможно, некоторые гены сдерживают размножение ВИЧ, и это позволит создать метод лечения, который действует аналогичным образом.
– Изучение кишечника как резервуара ВИЧ. Как именно ВИЧ инфицирует клетки кишечника и почему современные антиретровирусные препараты не могут повлиять на резервуары ВИЧ в тканях кишечника.
– Роль дендритных клеток в ВИЧ-инфекции. Возможно, что именно дендритные клетки способствуют появлению латентной инфекции в других клетках.
– Влияние ВИЧ на мозг. Измерение влияния антиретровирусной терапии на мозговую деятельность, и того, какие препараты способны попасть из крови в мозг и уничтожить ВИЧ в нервной ткани.
– Изучение резервуаров вируса иммунодефицита обезьян (ВИО). Почему ВИО не приводит к СПИДу у некоторых макак-резусов.
“Четверть века поколебала нашу уверенность в том, что можно освободить тело от ВИЧ”, – говорит доктор Ровена Джонсон, программный директор amfAR. “Но климат в отношении того, что считается возможным начинает меняться. Хотя важно продолжать искать пути по контролю вирусной нагрузки и разрабатывать новые препараты, также надо активно исследовать возможности по избавлению организма от ВИЧ раз и навсегда, это должно стать разумной целью второй четверти века борьбы с эпидемией”.
Источник: http://aids.ru
